ВАШ ГИНЕКОЛОГ
Эпилепсия и вспомогательные репродуктивные технологии в клинике гинекологии.
Опыт лечения бесплодия с эпилепсией, завершившийся наступлением беременности и рождением ребенка.
У женщин с эпилепсией бесплодие и эндокринные нарушения репродуктивной системы встречаются чаще, чем в популяции. Для данной категории больных характерна следующая патология репродуктивной системы:
- ановуляция,
- гипоталамическая аменорея,
- гиперандрогенемия,
- синдром поликистоз-ных яичников (СПКЯ),
- функциональная гиперпро-лактинемия и первичная недостаточность яичников.
Возможные причины высокой частоты бесплодия включают физиологические, психологические, социальные и экономические факторы. При этом физиологические нарушения могут быть связаны как с самим заболеванием, так и приемом антиэпилептических препаратов (АЭП). Эпилепсия может нарушать работу гипоталамо-гипофизарной оси, влиять на частоту импульсов гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) и секрецию лютеинизирующего гормона (ЛГ).
Механизм действия судорог на репродуктивную систему до конца не изучен. Предполагается, что вид эпилепсии (генерализованный или локализо-ванный судорожный синдром), а также локализация поражения могут приводить к развитию различных репродуктивных нарушений.
Так, при идиопатическом генерализованном судорожном синдроме наиболее характерно развитие СПКЯ и гиперандрогенемии; левостороннее поражение лимбической системы часто приводит к увеличению частоты пульсации ГнРГ и соответственно развитию СПКЯ, а правостороннее — к снижению частоты пульсации ГнРГ и развитию гипоталамической аменореи.
Антиэпилептические препараты также оказывают влияние на фертильность пациенток. В результатах исследований показано, что при приеме препаратов, действующих на цитохром Р450 (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, окскарбазепин, примидон и эсликарбазепина ацетат), отмечаются патологические уровни гормонов, регулирующих репродуктивную функцию. Предполагается, что действие данных препаратов приводит к повышению уровня глобулина, связывающего половые гормоны, что в свою очередь снижает уровень свободных эстрадиола и тестостерона. При приеме вальпроевой кислоты у пациенток достоверно чаще развивается СПКЯ или его отдельные симптомы гиперандрогения, поликистозные яичники, нарушение менструального цикла.
У женщин репродуктивного возраста с эпилепсией повышен риск развития нарушений менструального цикла и ановуляторного бесплодия.
Методы лечения ановуляторного бесплодия
Методы лечения ановуляторного бесплодия у таких пациенток не отличаются от стандартных и включают индукцию овуляции, а при ее неэффективности — применение вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Также следует учитывать, что при незапланированной беременности на фоне отсутствия стабильного течения заболевания часто возникает необходимость в ее прерывании, что повышает риск трубного бесплодия и впоследствии ведет к необходимости проведения ВРТ.Порядок проведения ВРТ у женщин с эпилепсией описан в приказе Минздрава России No107н от 30.08.12 «О порядке использования вспомогательных репродуктивных технологий, противопоказаниях и ограничениях к их применению» (с изменениями, вступившими в силу с 01.02.18). В Приложении 2 этого приказа приводится «Перечень противопоказаний к проведению базовой программы вспомогательных репродуктивных технологий».
Эпилепсия указана в разделе «Болезни нервной системы», но отмечено, что только тяжелые инвалидизирующие некурабельные заболевания нервной системы различной этиологии, сопровождающиеся выраженными двигательными, психическими расстройствами, являются противопо-казанием к проведению ВРТ.Таким образом, применение ВРТ при эпилепсии является перспективным методом помощи женщинам, страдающим бесплодием, но особенности при-менения этого метода связаны с дополнительными исследованиями лекарственно-гормонального взаи-модействия. И в этой ситуации важен опыт примене-ния ВРТ при эпилепсии.
Цель настоящей работы — представить опыт и особенности проведения ВРТ у женщин с эпилепси-ей. На клиническом примере пациентки К., 1984 го-да рождения, проанализированы особенности клини-ки, рассмотрена тактика подготовки к применению ВРТ, ведение беременности при эпилепсии, показатели состояния новорожденного, в том числе его пси-хомоторного развития.
КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ
Пациентка К., 1984 года рождения, в 2010 г. в возрасте 25 лет обратилась к эпилептологу по поводу пла-нирования беременности на фоне ремиссии эпилеп-сии в течение 1 года.
Анамнез болезни: длительность заболевания на момент обращения составила 15 лет, течение с реци-дивами. С 10 лет страдает юношеской абсансной эпи-лепсией, отмечались приступы по типу простых аб-сансов. До 18 лет лечение АЭП не получала. В 18 лет на фоне появления генерализованных судорожных приступов начала прием этосуксимида без положи-тельного эффекта. Принимала 4 вида АЭП (этосукси-мид, клоназепам, топирамат, вальпроевая кислота). В 23 года самостоятельно отменила АЭП, на фоне че-го в возрасте 24 лет произошел рецидив приступов эпилепсии (однократно генерализованный тонико-клонический приступ при фотостимуляции).
Анамнез жизни: пациентка социально адаптиро-вана, имеет высшее образование, работает, замужем.
Анамнез гинекологический: менструации с 16 лет, нарушение менструального цикла по типу олигоменореи на фоне приема АЭП. В анамнезе одно искусственное прерывание беременности на сроке 5—6 нед из-за эпилепсии, так как беременность была незапла-нированной и протекала на фоне сохраняющихся приступов и приема высоких доз вальпроатов. С учетом высокого риска мальформаций плода рекомендовано прерывание беременности. В период контрольных обследований произошел 2-й рецидив. С учетом риска приступов при беременности назна-чена монотерапия ламотриджином в дозе 200 мг/сут. В 28 лет установлен диагноз вторичного бесплодия трубного генеза. Проведен цикл экстракорпорально-го оплодотворения (ЭКО), в результате которого бе-ременность не наступила.Пациентка в возрасте 29 лет направлена на кон-сультацию в отделение вспомогательных репродук-тивных технологий ФГБУ «Национальный медицин-ский исследовательский центр им. В.А. Алмазова». При сборе анамнеза выяснено, что у пациентки мен-струации по 5 дней через 29—30 дней, регулярные на фоне терапии гестагенами во 2-й половине цикла, бо-лезненные и обильные. Гинекологические заболевания отрицает.
Пациентке рекомендован прием фолиевой кислоты в дозе 5 мг/сут. Паре назначено дополнительное обследование. При гормональном скрининговом об-следовании отклонений не выявлено. При гистеро-сальпингографии обнаружены двусторонняя непро-ходимость маточных труб в ампулярных отделах, двусторонний гидросальпинкс; маточные трубы удалены при лапароскопии. В результате обследования партнера установлен диагноз мужского бесплодия, связанного с астенозооспермией и иммунологическим фактором (MAR-тест — 82%). Уролог рекомендовал проведение экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) методом интрацитоплазматической инъекции сперматозоида (ИКСИ).
На 2-й день цикла начата стимуляция суперову-ляции препаратами менопаузальных гонадотропинов. На 5-й день стимуляции назначен антагонист ГнРГ (ганиреликс 0,25 мг/сут). Длительность стимуляции составила 11 дней, суммарная доза гонадотропинов — 2475 МЕ.
На 12-й день стимуляции введен триггер овуляции — хорионический гонадотропин 10 000 МЕ. Трансвагинальная пункция фолликулов выполнена через 36 ч после введения триггера под внутривенной анестезией. Пунктировано 8 фолликулов, из которых получено 7 ооцитов. Оплодотворение ооцитов прово-дилось методом ИКСИ, в результате чего получено 6 эмбрионов. Перенос 2 бластоцист (Gr 2 и 2) в полость матки выполнен на 5-е сутки культивации. Крио-консервация эмбрионов не проводилась.
На 14-е сут-ки после переноса эмбрионов получен положитель-ный результат хорионического гонадотропина, через 21 день после переноса при ультразвуковом исследо-вании визуализировалось 1 плодное яйцо.К моменту наступления беременности ремиссия эпилепсии составила 3 года, переносимость ламотри-джина хорошая.
В I триместре беременности доза пре-парата снижена до 150 мг/сут, во II и III триместрах — повышена до 200—300 мг/сут.
Беременность протекала без осложнений. Роды через естественные родовые пути состоялись в 2015 г. в сроке 40—41 нед. Родилась девочка длиной 51 см и массой тела 3940 г, оценка по шкале Апгар 8—9 баллов. Послеродовой период проте-кал без особенностей.
В течение 1-го года после родов пациентка получала ламотриджин в дозе 200 мг/сут, ре-миссия сохраняется до настоящего времени. Развитие ребенка на 1-м году жизни соответствовало средним показателям физического развития, отставания в психомоторном развитии не отмечалось. В 3,5 года девочка посещает детский сад, контактна, позитивна, экспрессивная речь соответствует возрасту.
В настоящее время пациентка обратилась на контрольное обследование для проведения повторной процедуры ЭКО/ИКСИ.
ОБСУЖДЕНИЕ
Приведенное клиническое наблюдение демонстрирует особенности подготовки к беременности у пациентки с эпилепсией и применения методов ВРТ с благополучным исходом. Преконцепционное консультирование необходи-мо проводить у всех женщин с эпилепсией вне зави-симости от способа планирования беременности. Во время визита рекомендуется уточнить диагноз, оце-нить необходимость проведения и дозы АЭП. Следует учитывать, что некоторые АЭП повышают риск задержки внутриутробного развития плода, формирования больших и малых врожденных пороков развития (ВПР), задержки психомоторного развития у детей.
Выраженность негативного влияния зависит от типа АЭП и увеличивается при назначении комбинированной терапии. Так, наиболее высокий риск ВПР отмечается при приеме вальпроевой кислоты, топирамата и фенитоина. Наименьший негативный эффект описан при приеме карбамазепина, ламотри джина и ле-ветирацетама. При смене препарата следует учитывать, что достижение адекватного контроля заболевания требует времени, и в этот период планирование беременности нежелательно. Исходя из этих данных, с учетом риска возобновления судорог на фоне беременности, пациентке К. назначена терапия ламо-триджином — одним из наиболее безопасных препа-ратов для плода.
По рекомендациям NICE (NationalInstituteforHealthandCare Excellence, Национальный институт здоровья и совершенствования медицинской помо-щи, Великобритания), женщины с эпилепсией, планирующие беременность, должны получать фолие-вую кислоту в дозе 5 мг/сут с целью профилактики ВПР. При этом в настоящее время отсутствуют исследования, демонстрирующие защитный эффект фо-лиевой кислоты у женщин, принимающих АЭП. В то же время опубликованы данные, свидетельству-ющие о положительном эффекте высоких доз фолиевой кислоты у женщин, получающих АЭП, на IQ детей. В популяционных исследованиях также продемонстрировано положительное действие фолиевой кислоты на речевое развитие, что подтверждает необходимость назначения высоких доз фолиевой кислоты у женщин с эпилепсией.
У пациентки К. при подготовке ко 2-му протоколу ЭКО/ИКСИ доза фо-лиевой кислоты была увеличена до 5 мг/сут.При проведении ВРТ у женщин с эпилепсией сле-дует учитывать, что гормональные изменения могут оказывать влияние на течение заболевания. По дан-ным исследований, количество судорог увеличивается в фолликулярной фазе и во время овуляции на фо-не максимальной концентрации эстрогенов. При этом исследования частоты судорог на фоне применения ВРТ не проводились. Учитывая зависимость частоты судорог от уровня эстрогенов, можно пред-положить, что у некоторых женщин значительное повышение уровня эстрогенов, характерное для стиму-ляции суперовуляции, может приводить к учащению судорог и ухудшению течения заболевания.
В протоколе ЭКО/ИКСИ пациентка К. предупреждена о риске ухудшения течения эпилепсии и регулярно по-сещала эпилептолога; судорог не было. Во время беременности у некоторых пациен-ток может ухудшиться контроль заболевания. Причинами могут послужить тошнота, стресс, нарушения сна и отказ пациентки от приема АЭП во время беременности в связи со страхом их негативного влияния на плод. В то же время у большинства (66,6%) пациенток не отмечено судорог на протя-жении всей беременности. Концентрация АЭП в крови во время беременности снижается в связи с увеличением объема циркулирующей крови, повышением уровня метаболизма и снижением связывания с белками плазмы. У некоторых препаратов (как, например, для ламотриджина) снижение концентрации может достигать 40% и приводить к ухудшению контроля заболевания. Однако стойкая ремиссия к моменту наступления беременности, благоприятное течение эпилепсии и беременности в нашем случае позволили сохранить положительный эмоциональный фон, приверженность пациентки к лечению и избежать появления судорог на всем протяжении беременности.Как показали научные исследования, терапевтическая концентрация препарата ламотриджин в крови в послеродовом периоде восстанавливается медленно. К тому же в течение 1-го года после рождения ребенка сохраняется опасность рецидивов заболевания с учетом наличия провоцирующих факторов: депривации сна из-за ночных кормлений.
По данным исследования N. Razaz и соавт., проведенного с участием 5373 пациенток с активной формой эпилепсии, данное заболевание вне зависи-мости от приема АЭП является фактором риска раз-вития акушерских осложнений (преэклампсия во вре-мя беременности, плотное прикрепление и прираще-ние плаценты в родах, высокая частота индукции родов и кесарева сечения). Риск материнской смерт-ности у пациенток с эпилепсией превышает популя-ционный в 10 раз.
Таким образом, женщины с эпилепсией относятся к группе высокого риска раз-вития осложнений беременности и должны находиться под наблюдением эпилептолога и акушерагине-колога на протяжении всего срока гестации. У пациентки К. осложнений беременности не было.
Дети, рожденные от матерей с эпилепсией, как принимающих, так и не принимающих АЭП, находятся в группе риска развития когнитивных наруше-ний. АЭП могут усиливать негативное влияние забо-левания. Более «старые» препараты (например, валь-проевая кислота) могут приводить к снижению IQ, речевой активности и памяти у детей. Современные препараты (ламотриджин и леветирацетам) обладают менее выраженным влиянием на когнитивные способности, что обусловило их выбор для лечения пациентки при планировании беременности. В настоящее время у дочери пациентки К. не отмечается отставания в психомоторном развитии. Соответствующее возрастным нормам развитие ребенка нашей пациентки позволяет прогнозировать дальней-шее нормальное интеллектуальное развитие.
Долговременная стратегия ведения пациентов с эпилепсией должна предусматривать не только достижение контроля над приступами, но и максимально раннее выявление, предупреждение, прогнозирование и минимизацию побочных эффектов. Профилактика нежелательных явлений позволит улучшить приверженность лечению, качество жизни пациентов и достигнуть контроля над течением эпилепсии. Сохранение репродуктивной функции повысит уровень семейного функционирования и социальной адаптации.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Предупреждение репродуктивных эндокринных осложнений антиэпилептической терапии является основой профилактики гормонального бесплодия у женщин с эпилепсией. Особенности применения вспомогательных репродуктивных технологий заклю-чаются в необходимости учитывать лекарственно-гор-мональное взаимодействие и осуществлять наблюде-ние женщин с эпилепсией со стороны эпилептолога и акушера-гинеколога.